L’urticaire neutrophilique fébrile (UNF) est associée à des maladies autoinflammatoires monogéniques (cryopyrinopathies liées à des mutations du gène NLRP3), polygéniques (maladie de Still) ou réactionnelles (syndrome de Schnitzler). Le séquençage à haut débit (NGS) permet de détecter des mutations présentes dans une partie seulement des cellules, au sein d’un organisme (mosaïcisme somatique). L’objectif de cette étude a été d’identifier les bases moléculaires d’une UNF à début tardif.

Nous avons étudié deux patients non apparentés, sans antécédents familiaux, atteints d’UNF ayant débuté après l’âge de 45 ans. Le NGS du gène NLRP3 a été réalisé sur l’ADN extrait du sang total, des monocytes, neutrophiles, lymphocytes B et T, des cellules épithéliales urinaires et buccales. L’impact fonctionnel des mutations identifiées a été déterminé in vitro par l’étude de l’activation de l’inflammasome NLRP3 (la quantification de la formation de specks et le dosage de la sécrétion d’IL1β).

Les deux patients présentaient des poussées urticariennes (Annexe Aa, b) survenant tous les 2 à 3jours, non prurigineuses, non déclenchées par le froid. Les poussées était associées à de la fièvre, des arthralgies, un syndrome inflammatoire biologique. Les deux patients ont développé une surdité de perception. La biopsie cutanée montrait un riche infiltrat dermique de polynucléaires neutrophiles sans vascularite (Annexe Ac, d). Alors que le séquençage de NLRP3 par méthode de Sanger n’était pas contributif, une mutation somatique, en mosaïque, de NLRP3 (une délétion en phase et une mutation faux-sens) a été identifiée chez chacun des patients par NGS (Annexe A). Les mutations étaient présentes en mosaïque dans toutes les populations cellulaires étudiées (entre 5 et 13 % des cellules de chaque sous-type cellulaire - monocytes, lymphocytes, cellules épithéliales...- étaient porteuses de la mutation). Nous avons démontré l’effet gain-de-fonction des deux mutations par l’étude de l’activation de l’inflammasome NLRP3. Alors que les thérapeutiques usuelles de l’urticaire chronique (antihistaminiques, immunosuppresseurs) ont échoué, un traitement par anti-IL1 a permis une rémission complète.

Chez nos patients, l’absence d’argument en faveur d’une maladie systémique sous-jacente nous a fait évoquer une maladie auto-inflammatoire. L’identification de mutations en mosaïque de NLRP3 nous a permis d’introduire un traitement ciblé. La distribution du mosaïcisme somatique dans tous les types cellulaires étudiés suggère que l’évènement mutationnel est survenu précocement, malgré un début tardif de la maladie. La mutation pourrait également être présente dans les gamètes des patients et donc théoriquement transmissible à la descendance à l’état germinal.

Une UNF sans maladie systémique sous-jacente doit faire rechercher une mutation mosaïque de NLRP3 afin de guider la prise en charge thérapeutique.